【藥包材相容性研究與表征研討會】答疑匯總

2023 年 2 月 16 日，由復納科學儀器（上海）有限公司聯合明捷醫藥開展的第一場“藥包材相容性研究與表征”線上研討會如期舉行。本次研討會圍繞“相容性研究中的理化表征技術”與“掃描電鏡在玻璃藥包材相容性研究中的應用”兩個主題展開。

此次線上研討會，將原理與實踐案例相結合，為大家提供了一個醫藥行業學習交流的平臺。眾多醫藥領域的研究人員觀看了該會議并踴躍提問互動。小編整理匯總了大家在會議過程中提出的一些問題，并邀請兩位專家老師進行了答疑。

Q1：濾器經過多次滅菌后，會有微觀變化，用 SEM 觀察，請問圖片拍成什么樣子的不可以用？

這其實是要做一個差異分析，需要對使用前后進行觀察。首先，我們常見的濾膜都是有方向的，一般兩邊的孔徑是不一樣的，包括兩邊的結構可能都是有差別的。電鏡除了可以直接觀察表面以外，如果有相對比較好的切片的輔助工具的話，其實去看截面是有更好的一個效果的。但是這也帶來了破壞性，這個時候可能就需要我們在實驗的設計中規劃好要做多少次，然后再進行測試。在截面觀察中，可能會看到一些堵孔的情況，包括內部孔隙的一些變化。這個時候通過前后的對比，是可以達到想要的一個效果的。

Q2：關于玻片脫片的問題，制劑進行穩定后考察，玻管如果還能看到很多 2 微米以下的腐蝕坑，但是不溶性微粒合格，這個玻管還能用嗎？有沒有明確的判定標準，比如多大倍數視野下，出現多少個腐蝕坑后明確就不能用了？

對于我們的玻璃內表面的損傷，一定是一個多維度的綜合數據的評判。證明安全性通常就是會定入 CQA 的一些指標。例如一些不溶性微粒，當然還有一些就是可見異物。那如果都出現可見異物，肯定是有問題的。有一些低于我們常說的不溶性微粒的——可能是納米尺寸的，這個測試一般是不會定入質量標準的。如果有相關的數據來佐證，主要看的是一個趨勢。比如穩定性考察過程中，它出現了凹坑，但是在這個過程中，我們還要看它隨著趨勢變化是一個收窄的狀態還是一個放大的狀態。比如說我看到零月點是很好的一個玻璃內表面，然后到 3 月和 6 月它出現了侵蝕，但是 6 月以后呢，他又沒有明顯的侵蝕。這時候我們再拿著 3 月和 6 月的這些微粒的數據，包括一些元素的數據再去評估，從而達到一個綜合判斷的一個效果。單純依靠電鏡，其實不能全部解決這個問題，要進行綜合判斷。

Q3：審評對于電鏡拍攝是否有要求？比如放大倍數，切割點選擇？

其實在目前的相容性報告中是沒有明說的。我們最常見的微粒的尺寸是 20-25 微米，不溶性微粒控制的范圍是 10 微米和 25 微米這兩個尺寸。所以大家可以由此來推導一下電鏡放大到多少倍是比較合適的。

Q4：相容性報告的照片，是否需要有一些玻璃碎片的參照物呢？

不需要。玻璃碎片或者說玻璃內表面的一些特征參照物，一般是我們用來拍照定位的。

Q5：管制中硼硅玻璃瓶內表面出現有規則凹痕，遷移元素和不溶微粒也都符合要求，非侵蝕的不規則凹痕，企業反饋為制管過程的氣泡或生產工藝造成的，想請教一下分析排除侵蝕的思路。

作為使用者的話，建議要比較早地布局進行相容性的一些實驗。如果到后期才發現相容性的問題，就會非常麻煩。像我們剛剛提到的真正的陰性樣品，就是在剛剛買來，沒有進行清理、清洗、超聲以及高溫滅菌，這個玻璃瓶就要進行分析。如果發現有一些問題了，我們還是要綜合很多方面去進行判斷。

Q6：是否有關于 SEM 用作動物實驗如血栓評價的應用案例？

如果只是對需要對血栓進行表征的話，掃描電鏡是可以做相關工作的。血栓樣本本身屬于生物樣品范疇，樣品需要進行相關“固定-脫水-干燥”步驟，具體的應用案例可以關注飛納電鏡公眾號進行關鍵詞搜索查閱，或在飛納電鏡公眾號留言，工程師會跟進解答。

Q7：我們研究藥品包容性玻璃樣品時一般看哪個部位，是有要求的嘛？我們在拍攝時發現玻璃碎片比較多，想問一下玻璃碎片如何減少？可以用純化水清洗還是其他操作？

之前有聽到一些聲音說希望我們的取材盡可能的規整和覆蓋比較多的部位。把玻璃直接一分為四長條進行觀察，實際操作起來是有一些問題的。如果用切割機進行切割，會產生大量的碎屑且碎屑不好清理；如果直接砸碎敲碎，這樣也可能會產生大量的碎屑，而且由于玻璃擠壓，會產生一些人造的缺陷。可能還有為了去除過程中產生的殘渣，采取了超聲、無塵布擦拭以及用酸等比較激烈的方式。我們的原則是在過程中盡量不要制造顆粒，用斜口鉗給它鉗碎鉗開。

這樣一方面，制造的顆粒不多，處理起來就很容易。也便于控制取樣的位置，取靠近瓶底、瓶頸、瓶身的位置。另外，清理也很簡單，只需用超純水去沖 5 分鐘左右，就能獲得很好的效果。

Q8：中硼硅玻璃陽性樣品的制備一般使用什么條件？

很多的文獻里面都有討論到這一個問題，像各種各樣不同的Ph值、不同的材料、各種各樣的加速的條件等等，列舉了很多內容。建議參考這篇文獻，其中對玻璃片的處理方式比較溫和，不會在制樣環節引入干擾：玻璃類注射劑用藥包材內表面耐受性測試研究，doi: 10.16495/j.1006-3757.2022.02.016

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